一、立项

　　根据目标产品市场及同类竞争产品市场的销售数据、临床试验结果及技术难度进行项目评估立项。

二、文献调研

　　药品种类、原研厂家以及具体情况、专利情况、质量标准

　　专利：中国专利局、美国专利商标局、欧洲专利局、日本专利局、印度专利局，有效规避专利、同时获得技术信息。

　　质量标准：原研及已上市厂家标准、药典（ep5.0、ep6.0、ep6.6、usp32、bp2009）。

　　晶型：api的晶型问题。

　　从文献以及专利中，得到一至两条方法合理的合成路线

　　市场调研：原料药的价格（有批件和无批件的）、关键物料以及特殊试剂的市场价格

　　所需时间：0.5-1月

三、工艺路线的筛选与确定

　　1、合成路线筛选

　　对各条合成路线进行试验考察，说明每一条线路在合成过程中遇到的困难，分析不同方法的反应机理以及可能出现的杂质。

　　2、产品结构确定

　　至少要有1h-nmr与质谱来证明合成出来的产品确实与api结构相同（纯度不低于95%）。

　　3、中控以及api分析方法（hplc、tlc等）的摸索

　　提供1g以上的api，各步反应液供分析方法的摸索。

　　4、工艺路线确定

　　通过对合成路线的筛选，最终确定（或暂定）准备开发的工艺路线，以进行下一步的工艺优化工作。

　　所需时间：1-1.5月

四、反应参数的优化

　　反应机理：主反应机理，副反应机理

　　影响因素：溶剂类型、溶剂用量、温度、ph、物料配比、加料方式、反应时间、是否无水无氧等。

　　影响因素选择依据：杂志控制以及收率。

　　突出关键影响因素与关键控制点，说明每一个工艺参数对反应的影响。

五、中间体以及粗品的纯化

　　后处理：

　　优化每一步反应的后处理条件，只能采取洗涤、萃取、结晶等工业上可行的方法。列出可行的后处理方法（洗涤、萃取、结晶等），进行对比，选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。

　　中间体的纯化：

　　首先判断中间体是否需要进行纯化，说明理由，选择方法。

　　粗品的纯化：

　　1、洗涤：洗涤次数、洗涤终点的判断、洗涤溶剂的用量等。

　　2、萃取：萃取溶剂的选择、溶剂的用量，萃取的次数等。

　　3、结晶（注意晶型）：结晶溶剂的选择、结晶的方式，结晶条件的优化。

　　每一步反应条件以及后处理条件初步确定后，在继续优化后续反应以及后处理的同时，可以对暂确定的反应进行小试的逐级放大，至少至百克级。

　　在所有小试工艺及后处理初步确定后，进行三批百克级的小试试验，以确定小试条件的稳定性，以便进行再放大和公斤级试验。

　　提供api50g以上、纯度99%以上、单杂小于0.5%，每一步中间体20g以上、纯度大于95%。

　　（四+五）所需时间：3-5月

六、api的结构确证

　　结合api的分子结构、文献等情况，给出结构确证的方法与方案，说明这些方法的测试目的。至少要包含以下测试内容：高分辨质谱（或元素分析）、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、dept碳谱、h-hcosy、c-hcosy，其余的热分析、xrd、旋光度、圆二色谱等依据情况而定。用于原子量和分子量的测定、同位素分析、定性或定量的分析

　　手性药物的结构确证：xrsd、nmr、cd、ord、noesy或noe谱

　　晶型测定方法：xrpd、ir、熔点、热分析、光学显微镜等。

　　结晶水或结晶溶剂的分析：热重、差热分析、干燥失重、水分测定、xrsd等

　　金属原子以及f、p等元素的测定：原子发射光谱（aes）、原子吸收光谱（aas），aes用于金属元素的定性研究、aas用于金属元素的定量研究。

　　综合解析：将各谱图和数据之间有机的联系，对化合物的结构进行相互佐证。

七、杂质研究

　　1、杂质列举

　　1.1、溶剂残留

　　列举一些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，说明来源。

　　1.2、无机杂质

　　主要列举一些特别的、高毒性的无机杂质，如砷盐、硫化物、亚硫酸氢盐、qing化物等，说明它们产生的原理，一般的氯化物、硫酸盐就没有必要列举了。

　　1.3、有机杂质

　　列举反应过程、中间体、成品中的所有杂质，说明这些杂质的鉴定方法和它们产生的机理。

　　2、杂质的影响因素以及控制方法

　　2.1、溶剂残留

　　特别针对那些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，要给出数据证明溶剂残留的控制方法，如：洗涤次数、洗涤时间、干燥温度、干燥时间、干燥时真空度等。

　　2.2、无机杂质

　　特别针对那些不常见、高毒性无机盐，要给出数据证明它们控制方法。

　　2.3、有机杂质

　　2.3.1、各步反应过程、中间体中的杂质控制

　　详细、完整地说明最后一步反应之前所有合成步骤、中间体的杂质影响因素，并说明它们控制方法，最好以图线、表格等直观方式给出，后处理前后的杂质变化要特别说明清楚。

　　2.3.2、粗产品中的杂质控制

　　2.3.3、api精制品中有关物质的控制

　　3、有关物质的合成、分离、纯化

　　获得有关物质的方法：合成、柱层析、制备tlc、制备hplc等。提供量不少于0.1g，若需定已知杂质，最好纯度不得低于99%，最大其他单个物质不得大于0.5%。

　　4、杂质的结构确证（见api的结构确证）

　　所需时间：1-1.5月

八、晶型研究

　　1、晶型相关的文献综述

　　完整、详细介绍文献、专利中与晶型相关的内容，包括晶型种类、晶型的鉴别方法、晶型制备方法。

　　2、晶型选择依据

　　详细介绍被仿产品的晶型以及有关晶型的测试数据，自主开发产品晶型的选择以及理由。

　　3、晶型的控制

　　结晶条件的选择：结晶溶剂种类、溶剂用量、结晶温度、结晶时间等。

　　4、晶型测定方法

　　外观、熔点、红外光谱、tga、dsc、xrd粉末衍射、x-单晶衍射、光学显微镜等。

　　所需时间：1-1.5月

九、工艺放大

　　所需时间：1-2月

十、公斤级试验以及中试

　　进行公斤级试验，由杂质、产率的变化进行参数调整，以确定是否需要补充一些小试试验的数据，直至得到三批稳定的符合质量标准的产品。

　　此时需制定出更为详细的工艺放大实验报告。

　　所需时间：1-2月

十一、资料撰写

　　将以上所有数据进行收集整理，对申报资料原料药药学部分进行撰写，依照ctd要求。