原料药合成中起始原料杂质控制策略!

作者:三天 来源:北京新领先医药 发布时间: 2020年11月25日 17:41

起始原料(Startingmaterial)是构成API结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或API。它可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品,或是企业自己生产的物质。根据国内外GMP要求,起始原料作为GMP监控的起点,需要接受国内外官方机构的监督检查。


❖起始原料选择依据


依据ICHQ11起始原料选择依据,起始原料的选择依据以下几条:


1)原料A和B为原料药API构成具有疗效的关键结构片段。


2)原料A和B/中间体C/D质量标准均已建立,相关杂质(有机杂质,致突变杂质,残留溶剂和元素杂质)控制,确保上述杂质经过后续生产工艺可以有效去除,残留符合相关ICH指导原则限度。


3)原料药API中相关药典规定的杂质在制备中间体C和中间体D中产生并且进行控制,确保生产的原料药符合内控标准要求。


4)原料药申报路线与原研厂家路线一致,或甚至更长(若适用)。


5)对于外购物料A和B,进行供应商审计和资质确认,签订质量协议,要求对原料质量可能产生影响的任何变更及时通知药品企业。


❖起始原料控制策略-有机杂质


我们根据供应商提供的起始原料的合成工艺,对其中可能存在的有机杂质进行了理论分析。可能存在的有机杂质有:


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我们开发有关物质相关方法检测上述有机杂质,杂质控制策略如下:


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❖起始原料控制策略-致突变杂质


根据生产工艺和警示结构,确定产生致突变杂质,并依据ICHM7进行如下分类,确定相应的控制限度。


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关注队列(比一般致突变性还毒)


已确定的某些结构基团具有较高的致癌性,即使摄入量低于TTC水平,理论上仍会具有高致癌风险,这类高效致癌性致突变致癌物,被称为关注队列,其中包括黄曲霉毒素类,N-亚硝基化合物,烷基-氧化偶氮基化合物。


致突变杂质


我们开发致突变杂质相关方法检测上述致突变杂质,杂质控制策略如下:


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❖起始原料控制策略-残留溶剂


根据起始原料合成工艺、终产品合成工艺,ICHQ3C,确定控制策略如下:


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❖起始原料控制策略-无机杂质(元素杂质)


根据起始原料合成工艺,如果仅使用钠盐,钾盐,采用炽灼残渣进行控制;如果使用特殊元素杂质,需要根据ICHQ3D进行元素杂质控制。


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元素杂质(仅针对口服固体原料药)


根据起始原料合成工艺、终产品合成工艺,根据ICHQ3D,确定控制策略:


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❖起始原料的质量标准


至少包含外观,鉴别,比旋度(若有手性),有关物质(特定杂质,任意单杂和总杂),致突变杂质(若有),残留溶剂(二类溶剂,若有),干燥失重(控制三类溶剂,若有),炽灼残渣(无机杂质控制)和含量。


起始原料的质量标准

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*蓝色字体,标准中必须包含项目,黑色字体根据实际检测结构确定是否增订入质量标准


温馨提示


根据国内法规,要求对起始原料进行供应商审计,提交审计报告。


起始物料供应商审计目的,可以帮助药品生产企业确认以下内容,降低注册风险:


★确定供应商提供合成路线是真实的,完整的,质量研究工作没有遗漏。

★现场查看供应商生产情况和质量情况,关注持续供货能力。

★现场签订质量协议,明确说明,如果工艺变更,需要提前通知。

★现场获得相关ISO/GMP证书(若有),相关TSE/BSE声明,OVI声明(残留溶剂声明),元素杂质声明等。


参考文献

  • ICHQ7活性药物成分(API)的GMP指南

  • ICHQ3A新原料药中杂质

  • ICHQ3C残留溶剂的指导原则

  • ICHQ3D元素杂质指导原则

  • ICHQ11原料药开发和生产

  • 80号文化学药品新注册分类申报资料要求





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