原料药采购：选择API供应商时需要考虑什么？

全球活性药物成分（API）市场有多大？估算全球原料药行业（尤其是非专利药）竞争者数量的一个好方法是查看通用药物使用者费用修正案（GDUFA）的数目，特别是美国FDA每年报告的设施费用支付额。

美国市场是整个受规管API市场（包括创新者活动）的领头羊，而GDUFA信息则是希望向美国市场提供通用API的公司向FDA支付总费用的记录。

新的非专利药供应商需要有由GDUFA支持的有效药物主文件（DMF），这为FDA提供了一种在美国加快新药应用的途径；除了支付年度设施费外，这还表明哪些公司正在向美国市场供货。

但是，这不包括有关仅创新者API的供应商或仅根据合同为客户提供API制造服务的公司的信息。

通用API与创新API

对于涉足通用API市场的公司，必须假定制造所需的基础设施和技术已经到位，为每个API建立并设置了生产路线，并且一旦GDUFA生效，该API就是“可供参考”。

在大多数情况下，尽管在某些情况下通用产品的客户已经支付了费用，但API供应商还是要支付费用。后一种情况通常是在产品涉及的API量很小且客户为保持产品价值而付费时。

当创新者将其新颖的API外包时，公司将需要进行大量工作来确定最佳潜在供应商。最初可能涉及广泛的供应商调查表，其中将考虑其他因素

•   潜在供应商的法规和质量体系
•   公司的技术和技术专长
•   公司的可持续性和道德立场，其中包括环境和安全记录
•   公司的财务稳定性/投资历史

初步选择后，根据调查表的结果，将生成2-4个潜在供应商的候选清单，并向每个潜在供应商提交提案请求（RFP）。然后将评估响应，通常选择两家公司。在最终选择供应商之前，将进行现场审核。

欧洲新的通用API供应商面临的缺点之一是需要遵守欧洲补充保护证书（SPC）的要求。

SPC是一种知识产权，可以作为专利权法规的扩展；它们会影响在欧洲范围内生产或销售新API的欧洲通用API制造商，而该产品仍在欧洲范围内受专利保护，而与世界其他地方的专利到期无关。

但是，欧洲议会最近对该法规的修改将为2022年7月22日之后的欧洲通用原料药制造商“在公平竞争中”竞争大多数新的通用原料药开辟道路。

大多数仿制药可从许多潜在的API供应商处获得（在某些情况下多达25个），尤其是在印度，那么潜在的客户从哪里开始呢？如前所述，如果产品需要在美国市场使用，则供应商必须拥有有效的美国DMF（可供参考），并能够支付GDUFA设施费。

但这仅仅是开始。如果有许多符合这些初始标准的潜在供应商，那么该如何区分？

某些API的不可用通常不被视为主要问题，因为这通常仅是针对高度专业化，小批量利基产品的情况，因此由于对此类产品的需求非常低而很少见。

监管和其他考虑

从监管角度来看，在确定潜在的API供应商时，对于创新者而言，最重要的考虑因素是其质量记录，其质量保证（QA）部门的运营和流程（以及它们如何与创新者自己的流程保持一致）以及其监管历史。

对于仿制药生产商而言，合规性对于获得DMF和根据GMP准则进行生产至关重要。

公司是否已收到许多FDA 483警告并不像它可能如何响应那样重要。尽管针对严重违规行为签发了483条，但也可以因为不那么严格的侵权行为而收到它们，这些侵权行为相对较快且易于纠正。

因此，公司的回应可以表明其如何处理所有法规事务。这样一个简单但严肃的例子就是修改批处理表而没有任何解释或适当的签字，这可能由于许多无害的原因而发生。这可以解释为欺诈，需要加以解决。

另一个常见的示例是在生产容器的批次记录中记录了不正确（不准确）的温度。尽管这些侵权行为似乎相对较小，但客户应警惕此类事件，因为这可能表明缺乏全面的流程监督。

应该注意的是，FDA仅给出有关最佳实践的指导，并将定期更新此信息。但是，该机构通常会在何时更改其指南时发出警告，公司需要注意这一点。因此，客户需要了解潜在的供应商是否在遵循这些准则。

员工培训程序也是一个重要的考虑因素。为了进行审核，创新者可能会考虑供应商对其员工的培训计划的质量，培训课程的频率以及对当前GMP以及对职业安全，健康与环境（OSHSE）要求的熟悉程度。

强烈建议客户在计划对供应商进行实地考察之前先做一些先发制人的工作，因为对公司历史的一些研究可能揭示出潜在的担忧：客户不一定会雇用只有一个美国DMF的供应商。例如，如果它想向北美提供产品。

损失时间的记录也是供应商质量的非常重要的指标（例如，供应商是否对它们的重视程度很高），当然，公司的可持续性证书如今已成为一个主要问题。

最近，世界各地的制造商对此有了更多的了解，在一些国家（例如，有据可查的中国），从环境的角度来看，许多工厂被关闭是不可持续的。

这些关闭主要是由于内部，区域和州的政治和社会压力而引起的，例如人口增长以及人们认识到整个工业区不再以可行的方式运转，需要关闭。

每次审核和供应商选择都将侧重于供应商的成本效益和价值。但是，总体而言，技术要求有时会超过选择供应商时的成本考虑因素以及安全有效地处理特定流程的能力。

客户优先事项

与购买几乎所有产品一样，客户在采购API时的主要优先事项是产品的可用性，质量和价格。客户需要制定明确的策略来建立供应链，并且该策略可能取决于产品的价值和所需的数量。

对于创新型API的供应商而言，这些问题比通用型API更重要，因为通常每年都可以看到并预测对通用型API的年度需求（因此，制造活动也应按计划进行）。对于通用API供应商而言，市场变化更加不可预测，因此长期持有库存无济于事，而且制造倾向于在没有固定计划的多功能设施中进行。

首先，最重要的是选择一个具有适当经验，可以信赖并在FDA和EMA等监管机构中有良好记录的供应商。

同样重要的是供应商的往绩，在制造的API数量，公司的经营时间以及员工的工作经验（以年为单位）方面的寿命，尤其是其质量保证和运营团队的关键人员。

一个越来越重要的领域是供应商的地理位置。对稳定，稳健和可靠的供应的需求意味着，尽管美国和欧洲的制造业可能要付出高昂的代价，但与世界上其他不得不解决监管问题和政治动荡的国家相比，这些领域的担忧却更少。

如前所述，中国经历了许多工厂关闭，并且在与美国的贸易困难方面面临不确定性，这降低了其在全球原料药和中间供应市场中的影响力。

当然，简单的地理条件可能会带来问题，尤其是在跨越不同时区的通信方面。例如，美国和印度之间至少有十个半小时的时差。

供应风险和现场审核

尽管制定了最佳计划，但API供应链问题仍然会发生。例如，为支撑其行业，印度公司一直在中国设立子公司，以生产高级中间体。通过这样做，他们希望确保从印度的设施向客户可靠地提供最终的API。

根据药物的剂量，市场规模以及是品牌商标还是非专利商标，API可能占最终药品价格的1％至10％（或更少）。因此，尤其是在小批量产品的情况下，一个重要的考虑因素是供应商是否致力于这种业务并实际上从中获得足够的利润以实现可持续发展。

对于大批量API而言，一个同样重要的问题是，制造大量产品的供应商实际上是否能够满足需求。

结论

采购API时，价格通常被视为最重要的因素……价格始终是买方（想要高价的）和卖方（想要高利润的）之间的平衡。但是，价格的重要性因产品而异。当剂量非常低且最终药品价格很高时，尤其如此。

对于创新公司而言，尽职调查是确保可靠供应时可以采取的最重要步骤。替代情况可能会导致问题，花费大量时间和金钱来解决问题，以及寻找替代品的额外费用。

在持续的COVID-19大流行期间，政府特别关注药品供应，尤其是“关键药品”的供应，尤其是在中国的中间和原料供应以及印度的API供应方面。

这导致美国和欧盟都考虑过分依赖东方的进口产品，包括原料药和成品。在最近的通讯中，美国政府得出的结论是，其原料药的80％以上是进口的，这使其人民容易受到伤害。

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