进口原料药DMF文件十大注意事项
发布时间: 2020年07月23日 17:31:27

一、证明性文件不符合要求

未提供进口原料药境外批准上市证明和GMP符合性证书,或者已提供的证明性文件存在缺陷。如未进行公证、认证,或证书已过期失效,或地址信息不一致等。

二、一个DMF文件中存在不同生产工艺

原料药生产企业可能对生产工艺进行过多次优化变更,也可能针对不同市场提供质量属性不同的原料药。如果我们不加以识别直接原文翻译DMF并提交进口注册,就有可能造成严重的后果。

三、起始物料选择不合理,工艺路线过短

部分美国和欧洲国家提供的原料药工艺资料中,起始物料的选择非常靠近原料药成品,不符合我国现行法规和ICH Q11的相应要求,往往会被CDE要求将申报工艺前移,补充提供更多的研究资料。

四、返工、混合、回收溶剂和结晶母液的套用不规范

原料药生产工艺中如果存在返工、混合、回收溶剂和结晶母液套用的情况,需关注:企业是否已制定了返工、混合、回收溶剂和结晶母液的套用规则,对质量有哪些影响,是否提供了充足的研究数据以支持上述规则。

五、起始物料质量标准过于简单

植物提取或微生物发酵来源的起始物料,或具有多个手性中心和立体结构的复杂化学合成起始物料,应结合其来源、理化特性和生产工艺等,制定合理的起始物料质量标准,并提供供应商审计报告。

六、结构确证研究不充分,不足以证明化合物的结构

部分已取得CEP证书的进口原料药结构确证过于简单,往往只做了IRNMR1H NMR13C NMR)、质谱和PXRD;缺少元素分析(或元素分析结果存在较大偏差)、热分析,以及针对立体构型和特定晶型的研究资料。

七、杂质研究不够深入,存在明显缺陷

杂质讨论不充分或逻辑混乱,如未研究元素杂质、遗传毒性杂质,未提供杂质结构式或杂质命名前后不一致。

其他常见发补内容还包括:未对无紫外吸收的潜在杂质进行研究和控制;未关注离子交换树脂、大孔吸附树脂或氧化铝柱层析过程中可能引入的降解物质和元素杂质;植提来源的未检测农药残留、重金属和砷盐等;发酵来源的未研究农药残留、黄曲霉毒素、无机盐/元素杂质和培养基残留等。

八、质量标准存在缺陷,限度不合理

没有特殊原因的情况下,原料药含量限度超出了98.0102.0%的范围,或者有关物质限度超出药典规定。在上述情况下,CDE往往会要求申请人收紧限度,如果稳定性研究结论无法支持限度的收紧,那么注册前景将变得暗淡。

另外,供注射用原料药质量标准中未订入微生物限度和内毒性检查,也会造成发补。

九、对照品

如用于含量测定的工作对照品只提供了质量标准和COA,缺少标定赋值过程;或自制杂质对照品未进行必要的结构确证。

十、稳定性研究中遗漏重点考察项目

如规定了特定晶型的原料药,未在稳定性研究中考察晶型。