原料药API属性对产品设计的影响
发布时间: 2021年02月23日 10:13:23

固态活性药物成分(API)的物理化学性质非常重要,因为它们会影响制剂的选择和设计以及剂型的性能。在早期阶段对API进行可靠的固态表征有助于更好地了解其特性以及这些特性对药物行为的影响,尤其是对均匀分布,溶解度,稳定性及其体外溶出度和生物利用度的影响。

固态操作在API生成的最后步骤和后续步骤中进行。对于小分子,最后一步通常作为原料药在无毒溶剂(主要是水或醇)中的重结晶进行,包括增加原料药的整体纯度并从上游加工中除去任何颗粒的过滤步骤。除了实际纯度外,此步骤中要控制的最重要参数是粒度分布和多晶型物结晶。该步骤也可以用于优化药物特性以用于药物产品的下游加工。


结晶和粒度控制

在典型的分批式操作环境中,将粗物料装入配有搅拌器和冷却套的罐式反应器中。然后在罐中填充适当的溶剂,并将混合物加热以产生澄清溶液,该溶液通过过滤器系统并转移到另一个类似的罐中。现在,在去除溶剂,添加抗溶剂或冷却批料中均会诱发结晶,所有这些都会降低物质在相中的溶解度。

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混合物流过亚稳态的过饱和相,其中产物保留在溶液中但未结晶。在此关键步骤中,可以通过添加通常源自先前生产批次的晶种来进行有效控制。然后,不仅通过初级成核(即由于过饱和而形成核),而且还通过例如流体剪切将材料沉积在核上但撕裂形成次级核的二次结晶进行结晶。

后者由搅拌器的类型和叶尖速度控制。晶体生长的不同速度与次级核的生成的比率将决定颗粒的数量和大小,从而决定颗粒的大小分布。

结晶完成后,可以进一步搅拌该批料以使晶体老化,有时通过剧烈搅拌使其破碎。短暂地重新加热批料并再次冷却,将溶解较小的颗粒,并将溶解的物质沉积到剩余的较大颗粒上。如果从母液中过滤颗粒的后续步骤难以执行,这将很有用。

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在后续步骤中进行粒度控制的其他机会包括湿法和干法研磨,筛分和微粉化。尽管原料通常在API干燥后立即进行干磨,但通常要与一些专业公司合作实现微粉化。由于大量的能量输入到相中,因此研磨和微粉化会导致材料熔化,甚至部分或全部转变成非晶态。需要仔细测试条件并扩大规模。

溶解度和成核温度的确定可以在实验室中通过筛选最佳条件来快速探查。一种可能的实验装置。所示的设备由四个独立的区域组成,其中温度可以控制在0100°C之间。每个区域配有四个标准HPLC样品瓶,其浊度通过LED进行测量。


晶习和物理性质

给定物质的晶体及其形态可能会有所不同-晶体的形状可能以针状(针状),棱柱形,金字塔形,板状,柱状和层状类型出现。晶习是重要的,因为它们会影响药物在制剂中的赋形剂混合物中的均匀分布。晶体习性还可以影响固态粉末的流动性和粉末压片的容易性。例如,甲苯磺丁酰胺的板状晶体在压片机的料斗中引起粉末桥接,并且还导致在压片过程中将片剂压盖。

如果晶体习性是均匀的,则对药物进行筛分或筛分以获得统一的粒度或解团块会更容易-很难筛查针状晶体。尽管具有不同晶体习惯的药物的总体生物利用度可能没有显着差异,但它可能会影响难溶性药物在缓冲溶液或胃肠道介质中的溶解速率。

大量文献证明粒径对溶解速率有重要影响:暴露于溶剂的表面积越大,颗粒的溶解速率越高。粒度还影响以固体口服剂型配制的非常有效的药物的剂量均匀性。因此,控制粒径非常重要,并且在口服剂型的制剂设计中起着重要作用。

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粒度还对粉末的散装特性(例如散装和堆积密度,流动性,内聚性,润湿性等)产生重要影响。重要的是,药用粉末应能够自由流入和流出存储容器,压片机和胶囊料斗填充物,使片剂或胶囊的重量均匀。

颗粒流动不均匀会导致空气滞留,从而导致片剂盖住和胶囊填充不均匀。粒子之间的内聚力是由范德华力产生的,而在处理过程中则由摩擦电荷产生的静电力都与粉末的粒径和表面积有关。因此,颗粒的形状和大小影响粉末的流动性和内聚力,这极大地影响固体剂型的开发和制造。

通过粉末与水的接触角θ测量的粉末的可湿性决定了溶剂(水)与颗粒质量的接触。粉末的润湿性是至关重要的,因为在溶解之前水先渗入颗粒或片剂中。疏水性药物物质有双重问题-它们不容易被润湿,即使被润湿,它们的溶解度也很差,这可能导致生物利用度不佳。结晶领域的研究表明溶剂对改变晶体习性,润湿性以及反过来对溶解性能的影响。1配方技术需要在设计阶段解决最佳润湿特性。


多态控制

在多态性的情况下,一种物质具有一种以上的晶体形式,由于不同的多晶型物具有不同的特性,因此控制多晶型物变得非常重要。2 Wilhelm Ostwald认为,最不稳定的多晶型物首先结晶会给化学过程带来严重的问题,并导致物质的亚稳形式的共同成核。正确多晶型物的控制通常在化学开发中确定的正确结晶和干燥系统中进行。

必须确保,不可能以错误的多晶型进行播种。如果在一批中获得了错误的多晶型物,则必须进行彻底清洁,以避免用错误的多晶型物播种下一批。在溶液介导的多晶型物转化中,较不稳定的形式首先从溶液中退出,但消耗了超饱和度,直到较稳定的形式过饱和,然后退出。然后,该过程消耗了不稳定度较高的形式的超饱和度,然后又溶解了,从而使整个批次变为最稳定的多晶型物。但是,可以通过在最终的结晶过程中播种正确的多晶型物来获得出色的多晶型控制。

常规用于分析多晶型物控制的方法是动态扫描量热法(DSC),FTIR,最重要的是XRPD。后者对于确定和定量混合相最为有效。

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多晶型物通常具有不同的晶体习性,因此它们也将受到上述配方设计中晶体习性变化影响的问题。但是,多晶型物具有不同的晶格和自由能,这会影响其变形,稳定性以及加工和稳定性方面的行为。多态性的最重要结果是药物的不同多态性形式3的生物利用度可能存在差异,特别是当药物难溶时。

如本文所示,API性能的关键方面是API生产过程中的关键考虑因素,固态表征和材料性能的影响会影响药物制剂的设计。打破原料药制造商与剂型开发者之间的孤岛和沟通鸿沟,将研究化学家和药品配方设计师召集在一起,将有助于解决关键性的问题,同时带来降低成本和节省时间的效率。


参考

1.http://apb.tbzmed.ac.ir/Portals/0/Archive/Vol5-2015/2-Maghsoodi.pdf

2.例如Ritonavir通过高通量结晶阐明HIV蛋白酶抑制剂ritonavir的晶形多样性进程 Natl。学院 科学 美国 1005):2180–84

3.Aiguiar AJZelmer JEJ.Pharm 1969科学58983–987

作者Anil Kane博士是Patheon药物开发服务配方科学执行总监,全球主管,Kai Donsbach博士是帝斯曼奥地利精细化工业务与技术副总裁